在我们的身边可能会发现一些有趣的现象，比如有些人一生都比其他人更健康。为什么个体在寿命、不同年龄的健康状况和对传染病的易感性方面会如此大的差异？人们对其根本原因知之甚少，一种可能性是免疫特性的变化导致了这些差异。
鉴于此，美国个性化医疗VA中心Sunil K. Ahuja团队近日在国际著名期刊Nature Communications发表了题为“Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection”研究论文，作者团队开发了一套衡量免疫复原力水平（“immune resilience”IR）的指标。其通过测量(i) CD8+和CD4+ T细胞水平之间的平衡，(ii)追踪长寿相关免疫能力和死亡相关炎症的基因表达特征。IR指标和机制作为衡量免疫健康和改善健康效果的生物标志物具有重要的临床应用价值。
感染是塑造人类基因组的最具影响力的环境因素之一，在这些自然选择的微生物驱动下，宿主的最佳反应在于延长寿命。因此，免疫的机制可能是在对炎症应激和祖先遗传的抵抗力进化的。在当代，这些抗感染机制可能具有降低合并症负担和延长寿命的优势。此外，鉴于免疫力对孕产妇和胎儿健康的重要性，因此与抵抗感染和过早死亡相关的免疫特性可能在女性中表现的更为明显。这种性别优势可以为观察女性在免疫能力和寿命方面表现出的优势提供基础。
(相关资料图)
他们假设这一优势部分归因于最佳免疫复原力(IR)，其主要是为保持和/或快速恢复免疫功能的能力，从而促进对疾病的抵抗力和延长寿命，以及在与炎症应激源(如感染或自身抗原)相关的急性、重复或慢性免疫(抗原)刺激期间控制炎症。例如，作者团队的研究表明，在炎症应激的情况下，免疫复原力是免疫系统的重要组成部分。IR的原理是，在整个生命过程中，在不可避免的反复炎症(抗原)暴露刺激下，机体通过调节适应的过程，理想地将免疫力和炎症恢复到最佳或刺激前的水平(图1a, b)。因此，最佳IR与高免疫能力(IC)-低炎症(IF)状态相关联；同样地，每一次新的抗原刺激都可能会导致免疫能力越来越低和炎症越来越高(即，IR水平更低；图1c)，这种情况下容易增加得病及其严重程度的风险，以及死亡率。
图1. 免疫复原力的研究概念及相关性[1]
为了验证这些概念，作者团队在不同的、定义明确的急性、重复和慢性免疫刺激的感染性和非感染性模型中评估个体的IR指标。前瞻性队列包括成年人，在控制了年龄、性别和/或免疫刺激水平后，可以量化IR状态对健康结果和寿命的影响(图1a;补充图1)。研究表明，保持最佳免疫复原力 (IR抗侵蚀表型)在女性中更为普遍，并且与优越的免疫依赖健康结果(如寿命和对感染风险/严重程度的抵抗力)相关(图1a)。相反，在男性和老年人中普遍观察到免疫复原力较低的情况，甚至在年轻人中也会发生。表明免疫能力与炎症之间的平衡视为健康结果的关键因素，且无论年龄大小。这些发现对免疫健康的风险分层以及改善健康结果具有重要的意义。
总之，该研究结果支持本研究提出的免疫复原力的概念(图1a)，其中IR是一种不同于将免疫状态或其他属性(如表观遗传修饰)锚定为时间年龄作为参考过程的特征。无论参考因素如何，大多数个体在经历常见的炎症性损伤(如有症状的病毒感染)时都没有能力保持最佳IR。偏离最佳IR与免疫抑制-促炎、死亡率相关的基因表达谱有关。这种偏差在男性中更为常见。那些有能力抵抗这种偏差或在恢复阶段迅速恢复最佳IR的个体表现出健康和生存优势。然而，在一生中反复经历炎症(抗原)应激的压力下，保留抵抗IR降解能力的个体数量下降。
免疫复原力的概念如何为个性化医疗、促进免疫健康的疗法开发和公共卫生政策提供信息呢？首先，亚理想或非理想IR的个体可以通过减少暴露于传染性、环境、行为和其他压力源而逐渐恢复到理想IR。其次，IR指标提供了一种衡量免疫健康的方法，而不考虑年龄、性别和潜在的合并症。疾病风险/严重程度(例如，皮肤癌复发风险、COVID-19严重程度)和对治疗的反应可能因IR状态而异。
因此，早期发现有IR退化的个体可以根据检查以确定潜在的炎症应激源。第三，在IR状态的临床试验中，平衡试验组和安慰剂组可以减轻IR状态对依赖于免疫能力和炎症差异的结果的混淆效应。第四，虽然研究人员正在研究抗衰老药物是否能逆转疾病相关病理，本文提出的研究结果为考虑开发针对IR侵蚀易感表型的策略提供了理论依据，这些策略可能会改善疫苗反应性、健康和延长寿命。最后，根据人口个体IR指标差异可能有助于解释病毒感染和癌症等疾病的种族、民族和地理分布相关性。因此，改善IR和降低复发性炎症应激的战略可能成为纳入公共卫生政策的高度优先事项。
参考文献：
1.Sunil K. Ahuja. et al. Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection. Nature Communications. 2023.
撰文 | 九月
编辑 | 小白
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